Equipe Virus de l'Hépatite A Virus de l'Hépatite B Virus de l'Hépatite C Publications
Responsable : Anne-Marie ROQUE-AFONSO, MCU-PH Faculté de Médecine Paris Sud
Teresa Maria ANTONINI, CCA Faculté de Médecine Paris Sud
Marie-Françoise BOURGEADE, CR1 INSERM
Delphine DESBOIS, AHU Faculté de Médecine Paris Sud, Doctorante (ED innovation thérapeutique, Paris XI)
Jean-Charles DUCLOS-VALLÉE, MCU-PH Faculté de Médecine Paris Sud
Guillaume FALLOT, Doctorant (ED physiologie et pathologie, Paris VII)
Michelle GIGOU, Assistant Ingénieur, Faculté de Médecine Paris Sud
Ahmad ISMAIL, Doctorant (ED innovation thérapeutique, Paris XI)
François RIMLINGER, Assistant Ingénieur, Institut Pasteur
Bruno ROCHE, PH AP-HP
Rodolphe SOBESKY, PH AP-HP
Mylène SEBAGH, PH AP-HP
Valérie THIERS, Ingénieur de Recherche, Institut Pasteur
La variabilité génomique des virus des hépatites A, B, C et ses conséquences sur le diagnostic, l'épidémiologie, le traitement et la physiopathologie de ces infections, chez l'immunocompétent et l'immunodéprimé : transplanté hépatique et co-infecté VIH.
Cette thématique implique trois structures de Recherche :Les travaux sur le virus de l'hépatite A (VHA) s'inscrivent dans le cadre des missions du Centre National de Référence : amélioration des outils diagnostiques, création d'un observatoire de souches, investigation des cas groupés, étude des souches responsables d'hépatites fulminantes.
Nous avons montré la dissociation entre réplication virale et sévérité de l'hépatite, indiquant la prépondérance des mécanismes immunitaires dans la survenue de l'hépatite fulminante. En comparant des isolats responsables d'hépatite bénignes ou fulminantes appartenant aux 3 génotypes viraux, nous avons montré que l'hépatite fulminante n'était pas associée à des mutations de la région 5NC qui modifieraient l'efficacité traductionnelle de l'IRES.
L'observatoire nous a permis de montrer l'évolution rapide de la répartition des souches circulant en France. Certaines souches diffusent rapidement dans la population générale et peuvent donner lieu à un nombre important de cas groupés, d'autres ne sont isolées qu'exceptionnellement. Outre des facteurs épidémiologiques favorisant ou non leur diffusion, ces souches pourraient présenter des caractéristiques virologiques différentes.
Deux projets découlent de ces travaux :
Nos travaux sur le virus de l'hépatite B (VHB) s'articulent autour de problématiques cliniques, l'une étant la transplantation hépatique, l'autre, l'échappement thérapeutique.
Les pathologies liées aux VHB (hépatite fulminante, cirrhose et carcinome hépatocellulaire=CHC) sont devenues une excellente indication à la transplantation hépatique grâce à l'existence de prophylaxies efficaces qui réduisent le taux de récidive virale à 10-15%. Nous avons identifié les facteurs de risque de récidive : réplication virale détectable avant transplantation hépatique, prophylaxie par immunoglobulines (HBIG) seules, cirrhose et, chez les patients cirrhotiques, existence d'un carcinome hépatocellulaire.
L'ADN viral reste détectable dans le foie de sujets guéris (AgHBs-/anti-HBc+) et les greffons hépatiques de ces donneurs peuvent induire une hépatite B de novo particulièrement chez les receveurs naïfs pour le VHB. Des études cliniques nous permettent de déterminer la prophylaxie optimale.
Les échecs des prophylaxies sont souvent associés à des mutations dans la protéine d'enveloppe (AgHBs) dont certaines peuvent également entraîner une non détection par les tests sérologiques. Nous avons établi que la fréquence de ces variants antigéniques atteignait 25% en France. Elle augmente avec l'âge, reflet de la durée d'infection, et avec l'existence d'une résistance génotypique aux antiviraux lors de traitements prolongés et inefficaces. Le séquençage de la transcriptase inverse du VHB, cible des molécules antivirales, est réalisé en cas de réponse suboptimale au traitement antiviral (ADN VHB détectable après 6 mois de traitement) ou en cas d'échappement au traitement.
De cette activité découlent deux projets :
Comme pour le VHB, les travaux sur le virus de l'hépatite C (VHC) s'articulent autour de problématiques cliniques telles que la recherche des facteurs associés à la sévérité de la maladie hépatique, en nous intéressant particulièrement à la nature quasiespèce du VHC, terme qui décrit la variabilité virale (le virus circule sous forme d'un mélange dynamique de variants viraux distincts).
Nous travaillons depuis de nombreuses années sur le tropisme extra-hépatique du VHC et sur les facteurs associés à la sévérité de la maladie. Les cellules mononucléées du sang et les sous-populations lymphocytaires hébergent des variants viraux distincts des variants sériques. Cette compartimentation implique essentiellement les lymphocytes B chez les sujets non infectés par le VIH. Elle est plus fréquente chez les patients transplantés et ceux contaminés par des transfusions multiples ou par toxicomanie. Dans près de 10% des cas, elle correspond à des co-infections occultes par des sous-types viraux non détectables dans le sérum. Nous n'avons pas retrouvé de lien entre l'existence d'une compartimentation et la sévérité de l'atteinte hépatique (activité ou fibrose) chez le sujet immunocompétent. En revanche une coinfection occulte par un génotype 2 ou 3 est associée à une réponse virologique au traitement par interféron pegylé et ribavirine, quelque soit le génotype circulant.
L'évolution de la maladie virale C est accélérée chez le sujet transplanté et chez le sujet VIH. Ces deux modèles cliniques permettent de rechercher les facteurs influençant l'histoire naturelle de l'infection.
L'immunodépression associée à l'infection VIH a une influence sur l'évolution et la richesse de la quasiespèce VHC et d'autres ont suggéré que les caractéristiques de la quasiespèce pouvaient influencer l'histoire naturelle de la maladie VHC. Nous avons montré que la restauration immunitaire, associée au traitement anti-VIH, s'accompagne d'une augmentation du titre d'anticorps neutralisants anti-VHC et de variations significatives de la quasiespèce virale. Cette augmentation de la diversité virale lors de la restauration immunitaire pourrait donc avoir un effet bénéfique sur la maladie hépatique. De manière générale, la réponse humorale neutralisante est corrélée au statut immunitaire : elle est nettement diminuée en cas de coinfection par le VIH mais également par la transplantation hépatique.
Après transplantation hépatique, les facteurs d'hôte apparaissent prédominants dans la sévérité de la récidive qui est plus grave chez les patients coinfectés par le VIH, malgré la conservation des fonctions immunologiques cellulaires. Chez le sujet VIH, les réponses cellulaires anti-VHC sont peu fréquentes et de faible intensité, mais peuvent persister après transplantation hépatique ; elles ne sont pas détectées en cas de récidive sévère. Cette dysfonction de l'immunité cellulaire anti VHC, comme le mauvais contrôle humoral de l'infection pourraient contribuer à la sévérité de l'hépatite C en cas d'infection VIH, avant comme après transplantation.
Nous avons fait l'hypothèse que l'atténuation des réponses immunes anti-VHC observée chez les sujets infectés par le VIH pouvait découler d'interactions entre les protéines virales et les voies de signalisation cellulaires dans les cellules immunes. En effet, notre unité a déjà montré dans un modèle hépatocytaire que la protéine Core du VHC pouvait interférer avec la signalisation du TGF-beta (Pavio oncogene 2005), cytokine impliquée à la fois dans la fibrogénèse et la régulation du système immunitaire.
De cette problématique découlent les projets suivants :