TGF-beta et carcinogénèse hépatique
liée au virus de l'hépatite C

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E quipe

Responsable : Marie-Françoise BOURGEADE ,  CR1 INSERM

Serena BATTAGLIA , Post-Doctorante (ANRS)

Nassima BENZOUBIR , Assistant-Ingénieur (Inserm)

Christian BRECHOT , PU-PH

Maria Rosa GHIGNA , Doctorante (ED Cancérologie)

Catherine GUETTIER , PU-PH

Didier SAMUEL , PU-PH

T hematique de recherche

Notre groupe étudie le rôle du TGF-beta dans la cancérogenèse hépatique en combinant
- des études in vitro permettant d'aborder les mécanismes moléculaires,
- des études in vivo afin de définir le rôle du TGF-beta dans les interactions entre le virus et la cellule hôte
- et des études cliniques visant à définir la pertinence clinique de nos observations.

L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) est associée à la fibrose, la cirrhose et le carcinome hepatocellulaire (CHC), cependant les mécanismes impliqués dans le développement du CHC viro-induit sont mal connus. Nous avons montré que la protéine de capside du VHC interagissait avec Smad3, facteur de transcription majeur de la voie de signalisation du TGF-beta.

Le TGF-beta est une cytokine multifonctionnelle impliquée dans la régulation de la réponse immune, le cycle cellulaire, la différenciation et l'apoptose. Elle a un rôle ambivalent dans la tumorigenèse, inhibant la croissance tumorale dans les stades précoces et favorisant le développement tumoral et l'invasion métastatique dans les stades tardifs.

Le but est d'étudier les voies de signalisation et les gènes du TGF-beta qui participent à l'émergence de la fibrose et du CHC après infection chronique par le VHC.

N os objectifs

1. Etudier dans différents modèles cellulaires les conséquences fonctionnelles de l'expression des protéines virales sur les réponses cellulaires au TGF-beta en termes d'inhibition de croissance, d'apoptose ainsi que sur les processus favorisant la migration cellulaire et l'invasion métastatique comme la transition épithélium-mésenchyme (EMT).
   Nos résultats récents montrent que des variants de protéine de capside isolés de nodules cirrhotiques ou tumoraux déplacent l'équilibre entre les effets antitumoraux et protumoraux de TGF-beta dans des hépatocytes primaires ou dans des lignées d'hépatome. En effet ces protéines virales diminuent l'effet du TGF-beta sur l'arrêt de croissance ou sur l'apoptose et au contraire potentialisent son effet sur l'EMT. Actuellement, nous identifions les mécanismes moléculaires impliqués dans les perturbations de la voie de signalisation du TGF-beta par les protéines du VHC.
   
   
    

Expression d'un marqueur de la transition épithélium-mésemchyme, la vimentine, dans des hépatocytes primaires humains exprimant une protéine de capside du virus de l'hépatite C après transduction lentivirale




2. Etudier l'impact de l'expression de la protéine  de capside du VHC sur la régulation des gènes cibles du TGF-beta par une étude de transcriptome ou par qPCR arrays en centrant notre analyse sur les gènes impliqués dans la carcinogenèse.
    
3. Etudier l'effet de variants de la protéine de capside dans un modèle de souris transgéniques exprimant ces protéines dans le foie. Ce souris ne développent pas spontanément un CHC. Nous étudions dans quelle mesure l'expression de la protéine de capside du VHC peut sensibiliser ces souris dans l'émergence d'une fibrose ou d'un CHC induits par diverses drogues.
    
4. Rechercher sur des coupes histologiques obtenues à partir de CHC viro-induits l'expression de protéines cibles du TGF-beta et en particulier des marqueurs de l'EMT.
    
5. Rechercher  dans quelle mesure la variabilité génétique du virus de l'hépatite C au cours de l'infection chronique pourrait être impliquée dans le développement du cancer du foie en relation avec les effets qu'elle provoque sur les réponses au TGF-beta.

P ublications

• S. Battaglia, N. Benzoubir, S. Nobilet, P. Charneau, D. Samuel, AL. Zignego, A. Atfi, C. Bréchot, MF. Bourgeade: Liver cancer-derived Hepatitis C virus core proteins shift TGF-β from tumor suppression to Epithelial-mesenchymal transition Plos ONE 2009 ;4(2):e4355.
• Pavio N, Battaglia S, Boucreux D, Arnulf B, Sobesky R, Hermine O, Brechot C. “Hepatitis C virus core variants isolated from liver tumor but not from adjacent non-tumor tissue interact with Smad3 and inhibit the TGF-beta pathway”. Oncogene. 2005 Sep 8;24(40):6119-32.