Les traitements de l'Hépatite C chronique

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Objectif du traitement : la réponse virologique complète

Il y a trois grands types de réponse aux traitements de l'hépatite C : la réponse virologique complète, la rechute, ou la non réponse virologique.

•  La réponse virologique complète : Au cours du traitement, l'ARN du virus de l'hépatite C devient indétectable par PCR. Les taux de transaminases en général se normalisent (dans 20% à 30% des cas, elles peuvent rester élevées, notamment sous Interféron pegylé). Lorsque le traitement est arrêté, l'ARN du virus de l'hépatite C ne réapparaît pas dans le sang, les transaminases restent normales. Si l'ARN du virus de l'hépatite C reste indétectable six mois après la fin du traitement, le risque de réactivation tardive est inférieur à 5 %. On peut donc estimer que le virus est éliminé définitivement.

•  La rechute virologique : Pendant le traitement, l'ARN du virus de l'hépatite C est indétectable, mais dans les six mois qui suivent la fin du traitement, l'ARN du virus de l'hépatite C réapparaît et en général de façon corrélée à une augmentation des taux de transaminases, souvent plus élevée transitoirement qu'en début de traitement. Les dosages de l'ARN du virus de l'hépatite C restent positifs sur le long terme.

•  La non-réponse virologique : L'ARN du virus de l'hépatite C reste en quantité détectable dans le sérum au cours du traitement. Les taux de transaminases se normalisent rarement. On peut cependant distinguer plusieurs types de non-réponse : des réponses partielles où la charge virale baisse de façon significative pendant le traitement mais ne devient pas indétectable, ou seulement de façon intermittente, et des non-réponses complètes où la charge virale ne varie pas sous traitement.

Les médicaments : une évolution très rapide

Jusqu’à 2011 : Interféron-alpha pégylé et Ribavirine

Le seul traitement recommandé jusqu’à la fin 2011 pour l'hépatite virale C était l'association Interféron pegylé – Ribavirine :

- Interféron pegylé alpha 2b (dose : 1,5 microg/kg/semaine) et Ribavirine (1000 à 1200 mg/j)

- ou bien Interféron pegylé alpha 2a (dose : 180 microg/semaine) et Ribavirine (1000 à 1200 mg).

La durée de ce traitement pour les hépatites C de génotypes 2 ou 3 est de 24 semaines, la durée du traitement pour les hépatites C des génotypes 1 et 4 est de 48 semaines, soit près de 11 mois.

L' Interféron alpha Pegylé est administré une fois par semaine en injection sous-cutanée. Les effets secondaires les plus fréquents de l'interféron sont un syndrome grippal après la 1ère ou la 2ème injection, et sur le long terme une asthénie variable d'un patient à l'autre, une leucopénie et une thrombopénie, des troubles de l'humeur à type de dépression ou d'irritabilité, une fragilité capillaire, des rougeurs au point d'injection.

La Ribavirine est un analogue des nucléosides, médicament donné par voie orale qui n'a pas d'efficacité anti-virale significative propre contre le virus de l'hépatite C mais qui augmente de façon significative l'efficacité de l'interféron contre le virus de l'hépatite C. Son effet secondaire principal est une anémie hémolytique due à une accumulation du médicament dans les globules rouges ; cette anémie dépend de la dose de ribavirine administrée, elle est réversible. Les autres complications sont une toux sèche, l'insomnie. La ribavirine est éliminée par le rein et sa dose doit être réduite en cas d'insuffisance rénale.

Les taux de réponse virologique complets pour les génotypes 2 et 3 avec cette combinaison sont élevés : de l'ordre de 75 à 80 %. Pour le génotype 1, les taux de réponse virologique complète sont moins élevés : de 40% à 50%. Pour ce génotype, on estime qu'une baisse de la charge virale de 2 log à la 12ième semaine de traitement est prédictive d'une réponse virologique complète.

Ce traitement peut être effectué avec succès même en cas de non-réponse à un premier traitement par Interféron seul ou par Interféron non Pegylé et Ribavirine. Par contre, en cas de non-réponse à un traitement bien conduit par l'Interferon Pegylé plus Ribavirine, il y avait jusqu’à 2014 peu de solutions thérapeutiques.

2011 : Arrivée des trithérapies avec le Telaprevir ou le Boceprevir

Deux antiprotéases (anti-NS3, NS4), le Telaprevir et le Boceprevir, ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Septembre 2011. Ces 2 molécules ont une efficacité antivirale directe contre le génotype 1 du virus de l'Hépatite C, particulièrement difficile à traiter.

Les nouveaux traitements associent interféron pegylé, ribavirine et telaprevir ou interferon pegylé, ribavirine et boceprevir. Ces tri-thérapies donnent un taux de réponse virologique soutenue plus élevé par rapport à la bi-thérapie classique par interféron pegylé plus ribavirine : 75 à 80% de réponse virale soutenue chez les patients naïfs (jamais traités) et chez les patients répondeurs-rechuteurs, et 35% chez les patients non-répondeurs à une bithérapie interféron pegylé -ribavirine. Cependant, la tolérance de ces tri-thérapies est médiocre.

Depuis 2014 : Les Anti-viraux de 2ème génération. Sofosbuvir, Simeprévir, Daclatasvir...

En 2014  sont arrivés  des agents anti-viraux directs de seconde génération. Ces médicaments constituent une révolution thérapeutique : les études menées jusqu'à maintenant montrent qu'ils sont efficaces, globalement bien tolérés et permettent de raccourcir les durées de traitement avec l’interféron, et surtout, ils ouvrent la voie à des traitements sans interféron voire sans ribavirine. Le premier d’entre eux, le sofosbuvir, a été commercialisé en janvier 2014.

• Le sofosbuvir est un inhibiteur de polymérase, il est actif sur tous les génotypes de l’Hépatite C. Il est administré par voie orale, en 1 comprimé /jour, et est extrêmement puissant en association avec la ribavirine seule ou en tri-thérapie avec la ribavirine et l’interféron. Le sofosbuvir peut être associé à d’autres agents anti-viraux directs, le siméprévir et le daclatasvir.

• Le siméprévir est un antiviral antiprotéase anti-NS3NS4 de seconde génération, très actif contre les génotypes 1 et 4. Il a été mis sur le marché en 2014.

• Le daclatasvir est un inhibiteur de NS5A, qui vient d’être commercialisé en 2014 également.

Ainsi dès 2014, des stratégies complètement nouvelles révolutionnent le traitement de l’hépatite C. De nouvelles stratégies se mettent en place avec, à titre exemple pour le génotype 1: des thérapies associant sofosbuvir (1 comprimé par jour), ribavirine et interféron pégylé pendant 12 semaines seulement, ou des associations sofosbuvir - ribavirine pendant 24 semaines, ou encore des associations Sofosbuvir + Simeprevir pendant 12 semaines, ou Sofosbuvir + Daclatasvir pendant 12 à 24 semaines.

En fonction du génotype du virus et de la sévérité de la fibrose, des associations du type sofosbuvir  + ribavirine  + interféron de 12 semaines, ou sofosbuvir  + ribavirine pour 12 ou 24 semaines, sofosbuvir /siméprevir ou sofosbuvir / daclatasvir avec ou sans ribavirine  sont possibles. La place de l’interféron sera à redéfinir : le génotype, la sévérité de la fibrose, l’existence d’une cirrhose, la réponse au traitement antérieur, l’âge du patient et d’autres facteurs permettront de décider de l’utilisation ou non de l’interféron pour des périodes courtes (12 semaines) dans le cadre de trithérapies. La place de la ribavirine est en discussion.

Ces traitements doivent permettre d’obtenir une guérison complète (réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement) chez plus de 85 % des patients. Ainsi les traitements devraient être mieux tolérés, plus efficaces et permettre à terme l’éradication de l’hépatite C chez une grande partie des patients.

Actuellement ces traitements très couteux ne sont pris en charge que pour les patients ayant une fibrose sévère F3/ F4, les patients transplantés hépatiques, les patients ayant une cryoglobulinémie symptomatique, les patients avec lymphomes, les patients infectés par le VIH. Le prix des médicaments est encore en cours de négociation pour la plupart des molécules. Seul des centres experts mandatés par le Ministere de la Santé ( 37 dans tout le territoire français, DOM TOM comprises) peuvent prescrire des médicaments. Le Centre Hépato-Biliaire de l’Hôpital Paul-Brousse, Pôle de Référence Hépatites, fait partie de ces centres experts. La décision thérapeutique  de mise sous traitement est prise  dans le cadre de réunions de concertation pluri-disciplinaire ( en présence d'un virologue, d'un pharmacien et d'un hépatologue). Au Centre Hépato-Biliaire cette réunion a un rythme hebdomadaire.

Pour en savoir plus ...

SOS Hépatite www.soshepatites.org

Association Française pour l'Etude du Foie (AFEF). Avis d'experts 3 pour le traitement de l'Hépatite C, Septembre 2014.